Im Zentrum unserer Forschungsaktivitäten steht die Untersuchung kognitiver Störungen, die sich bei den betroffenen Patienten in Form einer mentalen Retardierung (MR) manifestieren. MR ist charakterisiert durch eine bereits im Kindesalter beobachtbare, deutlich geminderte maximal erreichbare Intelligenz (Intelligenz Quotient <70) und oft signifikante Einschränkungen in der Interaktion des betroffenen Menschen mit seiner Umwelt. MR ist aufgrund der daraus resultierenden lebenslangen Beeinträchtigung der Patienten und ihrer Familien bei gleichzeitig extrem eingeschränkten therapeutischen Möglichkeiten sowie einer Prävalenz zwischen ein und zwei Prozent ein bedeutsames Gesundheitsproblem. Nach wie vor ist bei einem großen Teil der Fälle die genetische Ursache oder der betroffene Wirkmechanismus noch unbekannt. Unsere Aktivitäten betreffen daher neben der Suche nach MR-verursachenden Genveränderungen die funktionelle Charakterisierung der betroffenen Gene, bzw. die Untersuchung von Funktionsstörungen, die von Mutationen in diesen Genen ausgelöst werden und bei den Trägern zu MR führen können. Dies geschieht unter Einsatz von verschiedenen Next-Generation-Sequencing Anwendungen sowie molekularbiologischer und/oder biochemischer sowie zellbiologischer Methoden in enger Zusammenarbeit mit Kooperationspartnern aus der Universität Greifswald sowie verschiedenen externen Partnern. Dabei stehen uns neben patientenbasierten Zellkulturen auch Tiermodelle für unsere Studien zur Verfügung. Darüber hinaus nutzen wir für ausgewählte Gene die Möglichkeit, Patientenfibroblasten in induzierbare pluripotente Stammzellen zu reprogrammieren, um durch eine nachfolgende Differenzierung in neuronale Zellen die Auswirkungen von MR-verursachenden Mutationen in gehirntypisch differenzierten Zellen untersuchen zu können.

In diesem Zusammenhang bearbeiten wir derzeit ein Projekt zur Aufklärung der molekularen Grundlagen des Floating Harbor Syndroms. Dieses Projekt wird finanziert durch Mittel aus dem Europäischen Fonds für regionale Entwicklung (EFRE) über die TBI Technologie-Beratungs-Institut GmbH als Projektträger des Ministeriums für Wirtschaft, Arbeit und Gesundheit Mecklenburg-Vorpommern. 

Ebenfalls durch diesen Mittelgeber gefördert wird ein Projekt zur Erforschung von Referenzmaterialien für RNA-basierte NGS-Analysen, welches die molekularen Grundlagen der Akuten Lymphatischen Leukämie und hierbei auftretende Fusionstranskripte mit diagnostischem Potenzial in den Vordergrund stellt.

Die zur Verfügung stehenden Next-Generation-Sequencing Plattformen umfassen neben Geräten mit IonTorrent Technologie ein Illumina NextSeq550 Gerät, das in Kombination mit einem ddSEQ (BioRad) Einzelzellisolator, mit Mitteln aus dem Europäischen Fonds für regionale Entwicklung (EFRE) angeschafft wurde. Darüber hinaus arbeiten wir mit der Oxford-Nanopore Technologie.

Verantwortliche Mitarbeiter

Prof. Dr. Andreas W. Kuß

Wissenschaftliche Mitarbeiter

Dr. Lars Riff Jensen

Dr. Lisa Hagenau

Dr. Faruq Mohammed Hossain

Dr. Thomas Sura

Ana Tzvetkova

Johannes Rhode 

Technische Assistenz

Corinna Jensen

Stephanie Edwards

Ausgewählte Publikationen

Zeitschriftenbeiträge
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Timmermann B, Kerick M, Roehr C, Fischer A, Isau M, Boerno ST, Wunderlich A, Barmeyer C, Seemann P, Koenig J, Lappe M, Kuss AW, Garshasbi M, Bertram L, Trappe K, Werber M, Herrmann BG, Zatloukal K, Lehrach H, Schweiger MR (2010) Somatic mutation profiles of MSI and MSS colorectal cancer identified by whole exome next generation sequencing and bioinformatics analysis. PLoS One. 5:e15661.
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Trimborn M, Ghani M, Walther DJ, Dopatka M, Dutrannoy V, Busche A, Meyer F, Nowak S, Nowak J, Zabel C, Klose J, Esquitino V, Garshasbi M, Kuss AW, Ropers H, Mueller S, Poehlmann C, Gavvovidis I, Schindler D, Sperling K, Neitzel H (2010) Establishment of a mouse model with misregulated chromosome condensation due to defective Mcph1 function. PLoS One. 5:e9242.
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Walczak-Sztulpa J, Eggenschwiler J, Osborn D, Brown DA, Emma F, Klingenberg C, Hennekam RC, Torre G, Garshasbi M, Tzschach A, Szczepanska M, Krawczynski M, Zachwieja J, Zwolinska D, Beales PL, Ropers H, Latos-Bielenska A, Kuss AW (2010) Cranioectodermal Dysplasia, Sensenbrenner syndrome, is a ciliopathy caused by mutations in the IFT122 gene. Am J Hum Genet. 86:949-56.
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Spezifische Forschungsprojekte

Erforschung neuartiger RNA-Referenzmaterialien am Beispiel der akuten lymphatischen Leukämie

Ein Kooperationsprojekt mit der Firma SensID GmbH, dessen Fokus in diesem Fall auf der Erforschung von Referenzmaterialien für RNA-basierte NGS-Analysen liegt, stellt die molekularen Grundlagen der Akuten Lymphatischen Leukämie in den Vordergrund.

Diese Studie weist in den Bereich der individualisierten Medizin und betrifft den Nachweis von Fusionstranskripten bei ALL. Bei einer häufigen Variante der ALL (B-ALL), die bei ca. 80% der Fälle vorliegt, beobachtet man beispielsweise in ca. 25% der betroffenen Erwachsenen eine Translokation im Genom, die eine besonders ungünstige Prognose anzeigt. Die Translokation führt zu einem Fusionstranskript aus den Genen BCR und ABL1, welches auf RNA-Ebene nachgewiesen werden kann.

Zellen mit bekannten Mutationen, die zu Fusionstranskripten führen, können als Positivkontrolle verwendet und schon bei der Nukleinsäureisolation mitgeführt werden, sodass hieraus gewonnene Nukleinsäuren während des gesamten NGS-Arbeitsprozesses als Referenz dienen können. Es sollen daher genetisch veränderte Zellen generiert werden, deren RNA für mehrere Mutationen als Referenz eingesetzt werden kann. Derartige Materialien sind bisher nicht kommerziell verfügbar und stellen damit eine absolute Neuerung auf dem Gebiet der Kontroll- bzw. Kalibriermaterialien dar. Dieses Projekt wird ebenfalls durch Mittel aus dem Europäischen Fonds für regionale Entwicklung (EFRE) über die TBI Technologie-Beratungs-Institut GmbH als Projektträger des Ministeriums für Wirtschaft, Arbeit und Gesundheit Mecklenburg-Vorpommern gefördert.

Erforschung neuartiger NGS-Referenzmaterialien im Rahmen der Untersuchung der molekularen Grundlagen seltener genetischer Erkrankungen am Beispiel des Floating Harbor Syndroms

Erbliche Formen der MR oder kognitiver Minderbegabung zählen zu den häufigsten kognitiven Störungen, die auf genetische Defekte zurückgehen. Oft treten bei den Betroffenen weitere klinische Merkmale auf, wie z. B. beim Down Syndrom (Trisomie 21). Die größte Herausforderung bei der Erforschung der molekularen Grundlagen kognitiver Störungen liegt oft darin, die Zusammenhänge zwischen Genotyp und Phänotyp aufzuklären. Meist werden solche Untersuchungen dadurch erschwert, dass das primär betroffene Gewebe nicht zugänglich ist. Daher werden in diesem Projekt induzierte pluripotente Stammzellen (IPSZ) aus Fibroblasten mit einer Mutation die zu einer genetischen Form der Minderbegabung führt verwendet. Die IPSZ können zur Differenzierung in neuronale Zelltypen angeregt und die so gewonnenen Zellen auf genetische, morphologische, biochemische und elektrophysiologische Parameter hin untersucht werden. NGS Analysen erlauben das Erkennen von Unterschieden in Genexpression, Methylierungsstatus („MeDIP-Seq“ NGS-Methode) der DNA und/oder dem Bindungsverhalten ausgewählter Transkriptionsfaktoren zwischen Patienten- und Kontrollzellen. Bei NGS-basierten Experimenten sind Referenzmaterialien nötig, um valide und vergleichbare Aussagen zu treffen. Diese werden über eine Zusammenarbeit mit der Firma SensID generiert und bei den geplanten Experimenten zur Anwendung kommen.

Durch das Projekt wird es möglich molekulare Aspekte die spezifisch für neuronale oder andere Zelltypen, welche an den verschiedenen phänotypischen Aspekten beteiligt sind zu untersuchen. Dies erleichtert die Identifizierung von Faktoren, die für die Beeinträchtigung der Patienten verantwortlich sind, ermöglicht Rückschlüsse auf die molekularen Grundlagen kognitiver Fähigkeiten im Allgemeinen und birgt letztlich das Potenzial einen möglichen Therapieansatz zu identifizieren.

Dieses Projekt wird finanziert durch Mittel aus dem Europäischen Fonds für regionale Entwicklung (EFRE) über die TBI Technologie-Beratungs-Institut GmbH als Projektträger des Ministeriums für Wirtschaft, Arbeit und Gesundheit Mecklenburg-Vorpommern.

RNA Modifikationen bei genetisch bedingten kognitiven Störungen

Natürlich vorkommende RNA-Modifikationen sind bereits seit langem bekannt, und die Ergebnisse einer wachsenden Zahl an Studien unterstreichen mehr und mehr die Bedeutung solcher Modifikationen u.a. für die Genexpression. Man weiß inzwischen, dass die Zelle einen erheblichen Anteil ihrer Resourcen für RNA-Modifikationen einsetzt. Auch scheint z.B.die Menge der genetischen Information mit Bezug auf tRNA-Modifikationen die Menge an eigentlichen tRNA-Genen bei weitem zu übersteigen. Darüber hinaus sind nicht nur die RNA-Modifikationen selbst, sondern auch die an deren Entstehung beteiligten Enzyme in einem hohen Maße evolutionär konserviert, was ihre Bedeutung zusätzlich unterstreicht. Es ist daher nicht verwunderlich, dass pathogene Mutationen in RNA-Modifikatoren schwerwiegende Folgen für den betroffenen Organismus nach sich ziehen können. Dabei ist der zugrundeliegende Mechanismus bisher nicht aufgeklärt. In diesem Projekt befassen wir uns mit der Untersuchung der Funktion solcher Enzyme, um deren Rolle im Rahmen der Ätiopathogenese genetisch bedingter kognitiver Störungen besser zu verstehen und damit Einblicke in die Bedeutung von tRNA-Modifikationen bei der Gehirnentwicklung zu erlangen. Hierfür verwenden wir ein Mausmodell und Zellmodelle wie z.B. eine permanente neuronale Zellline und/oder aus Patientenfibroblasten gewonnene induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs). Unsere experimentelle Strategie reicht von NGS-Anwendungen und molekularer Nukleinsäureanalytik bis hin zu Untersuchungen auf zellulärer Ebene. 

DNA Signaturen einer Strahlenexposition

Exposition mit hohen Dosen ionisierender Strahlung kommt meist im Zusammenhang mit Strahlenunfällen vor und führt in solchen Fällen zu deterministischen Effekten, z.B. der sog. Strahlenerkrankung1. Schwächere bis schwache Strahlendosen hingegen haben oft stochastische Auswirkungen wie etwa erbliche Gendefekte.

Bei Strahlenunfällen kommt es häufig zu Strahlenbelastungen mit Dosen, die 2 Gy weit übersteigen können. Bei in vitro Experimenten führt dies bei entsprechend bestrahlten Zellkulturen zu genetischen Veränderungen und Einschränkungen in der Proliferationsfähigkeit2,3. Dabei kann unter anderem die Transkriptionsaktivität eingeschränkt sein, oft unter Beteiligung von Genen die im Rahmen der Signaltransduktion unterhalb von p53 angesiedelt sind4,5. Des Weiteren können Genmutationen und DNA-Kopiezahlveränderungen ausgelöst werden6, welche das Potenzial haben, die betroffenen Zellen in die Carcinogenese zu treiben7,8.

Entsprechende genomische Veränderungen können also als Indikator für die durch ein einzelnes Expositionsereignis im Genom betroffener Zellen ausgelösten genetischen Stressreaktionen dienen. Das Ziel unserer Arbeiten ist in diesem Projekt daher die Identifizierung charakteristischer Mutations- bzw. Expressionsprofile mit retrospektiv-diagnostischem Potenzial in humanen Fibroblasten nach Exposition mit ionisierender Strahlung mittels Next Generation Sequencing Anwendungen (Genom-, Exom-, und Transkriptomanalysen).

1.         Nenot JC: Radiation accidents over the last 60 years. J Radiol Prot 2009; 29: 301-320.

2.         Born R, Kummermehr J, Griebel J, Trott KR: The proliferative capacity of mouse fibrosarcoma cells that survived x-irradiation. Radiat Environ Biophys 1995; 34: 233-237.

3.         Tarnawski AS, Jones MK: The role of epidermal growth factor (EGF) and its receptor in mucosal protection, adaptation to injury, and ulcer healing: involvement of EGF-R signal transduction pathways. J Clin Gastroenterol 1998; 27 Suppl 1: S12-20.

4.         Amundson SA, Fornace AJ, Jr.: Gene expression profiles for monitoring radiation exposure. Radiat Prot Dosimetry 2001; 97: 11-16.

5.         Amundson SA, Do KT, Vinikoor LC et al: Integrating global gene expression and radiation survival parameters across the 60 cell lines of the National Cancer Institute Anticancer Drug Screen. Cancer Res 2008; 68: 415-424.

6.         Zhang F, Gu W, Hurles ME, Lupski JR: Copy number variation in human health, disease, and evolution. Annu Rev Genomics Hum Genet 2009; 10: 451-481.

7.         Riches A, Peddie C, Rendell S et al: Neoplastic transformation and cytogenetic changes after Gamma irradiation of human epithelial cells expressing telomerase. Radiat Res 2001; 155: 222-229.

8.         Wright EG: Inherited and inducible chromosomal instability: a fragile bridge between genome integrity mechanisms and tumourigenesis. J Pathol 1999; 187: 19-27.

Kooperationen

Karlhans Endlich, Institut für Anatomie und Zellbiologie, Universitätsmedizin Greifswald

Nicole Endlich, Institut für Anatomie und Zellbiologie, Universitätsmedizin Greifswald

Olver von Bohlen und Halbach, Institut für Anatomie und Zellbiologie, Universitätsmedizin Greifswald

Christian Andreas Schmidt, Klink für Innere Medizin C, Universitätsmedizin Greifswald

Barbara Bröker, Abteilung Immunologie, Universitätsmedizin Greifswald

Sabine Müller, Arbeitskreis Bioorganische Chemie, Universität Greifswald

Thomas Bayer, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Universitätsmedizin Göttingen

Harry Scherthan, Institut für Radiobiologie der Bundeswehr, München

Reinhard Ullmann, Institut für Radiobiologie der Bundeswehr, München

Tim Hucho, Klinik für Anästhesiologie und Operative Intensivmedizin, Univeritätsklinikum Köln

Rita Gerardy-Schahn, Institut für zelluläre Chemie, Medizinische Hochschule Hannover